麻豆

（图文|辛西 编辑|信息 审核|龚静）近日，麻豆 麻豆 龚静教授、牛晓辉副教授团队在Nature Communications上发表题为"Genome-wide annotation of human multi-nucleotide variants reveals widespread functional differences from single nucleotide variants"的研究论文。该研究开发了多核苷酸变异（Multi-Nucleotide Variants, MNV）精准鉴定与注释工具MNVAnno，系统绘制了人类MNV全景图谱，揭示了MNV在编码区与非编码区广泛且独特的功能效应，为遗传变异的精准解读和复杂疾病的机制研究提供了全新视角。

遗传变异是物种进化与疾病发生的重要驱动力。长期以来，基因组学研究主要聚焦于单核苷酸变异（SNV），对同一单倍型上相邻多个位点同时突变形成的MNV关注不足。MNV不仅可导致与组成SNV截然不同的氨基酸改变，还能在非编码区产生叠加或缓冲效应，干扰转录调控与RNA加工过程。然而，受限于现有工具在鉴定范围、计算效率及注释深度上的不足，MNV的系统性鉴定与功能注释长期面临挑战。

针对上述瓶颈，研究团队开发了MNVAnno软件，实现了对连续及非连续、多联合复杂MNV的高效鉴定与深度注释。依托英国生物银行（UK Biobank）、千人基因组计划（1000 Genomes）、GTEx及TCGA等5大队列共700,134例样本的基因组数据，研究新鉴定出3,984,258个MNV，将人类MNV总目录扩展至8,199,654个，构建了迄今最为全面的人类MNV图谱。

图1. MNVAnno软件开发流程及与现有方法的系统比较

深入分析表明，基因组上存在大量MNV，其功能与SNV显著不同。在编码区，37,207 个MNV位于同一密码子内，19,388（52.11%）可导致与组成SNV均不同的氨基酸变化；1,936个基因中存在可引入提前终止密码子的MNV，1,450个基因的翻译起始位点可能因MNV发生偏移。在非编码区，研究团队系统评估了MNV对转录因子结合位点（TFBS）、非编码RNA二级结构及miRNA靶标谱的调控效应。研究鉴定出790,532个差异MNV-TFBS对，大量MNV可导致转录因子结合位点丢失或获得；在pre-miRNA中，72.47%的MNV显著改变了RNA二级结构，且其效应强度普遍高于单个SNV；另外有19个MNV位于miRNA种子区，可导致大范围靶基因谱重塑。这些结果提示，MNV注释缺失将严重影响变异鉴定及功能注释的准确性，在基因组层面开展MNV鉴定与注释十分必要。

此外，基于UK Biobank数据，研究团队进一步开展了11种癌症的MNV关联分析，筛选出233个与癌症易感性显著相关的MNV，其中部分MNV与患者预后也密切相关。例如，位于抑癌基因DLC1内含子的MNV与肺癌患者生存期缩短显著相关，而位于ABCA8基因内的MNV则与较好的预后相关，上述研究结果为癌症风险分层提供了新的遗传标志物。为便于全球研究者共享数据与工具，研究团队构建了人类多核苷酸变异数据库HumanMNVdb（//gonglab.madou-vip.net/HMdb/），整合了MNVAnno在线分析、MNV检索、差异miRBS预测、ncRNA结构变异解析及TFBS调控效应评估等5大功能模块，配套提供了300余个物种的注释资源包下载与实时在线预测服务，为功能基因组学研究提供了重要数据支撑平台。

博士生金炜炜（现任河南农业大学教授）和博士研究生曹文、硕士研究生罗浩辉为论文共同第一作者，麻豆 麻豆 龚静教授、牛晓辉副教授为论文通讯作者，徐学文教授对本研究工作提供了重要指导与支持，研究工作得到国家自然科学基金等项目资助。

文章链接：//www.nature.com/articles/s41467-026-76470-y

图2 癌症相关的MNV预后分析及HumanMNVdb数据库构建

【英文摘要】

Multi-nucleotide variants (MNVs) represent a crucial yet underexplored category of genetic variation. Here, we develop MNVAnno, a toolbox for rapid identification and annotation of complex MNVs, and utilize it to identify 3,984,258 MNVs from 700,134 human samples, expanding the human MNV list to 8,199,654. Our analysis reveals that MNVs can not only lead to distinct amino acid changes from their constituent single nucleotide variants, but also significantly impact the function of non-coding regions. Furthermore, through genome-wide association studies, we identify some MNVs associated with multiple cancers, and establish the Human MNV Database to facilitate MNV research. Our study emphasizes the importance of MNV annotation, broadens the human MNV landscape, and opens avenues for exploring genetic variation in phenotypes and diseases.